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科學家發現新的帕金森癥生物標志物
日期:2020年08月07日 10:28     

  帕金森癥(PD)是一種使人衰弱的神經退行性疾病,它損害了全世界成百上千萬老年人的運動功能。通常,PD患者會在運動癥狀出現前幾年經歷胃腸功能紊亂,如便秘。
  對PD病患者大腦的死后檢查表明,他們控制運動的腦細胞中散落著一種名為α-突觸核蛋白(α-Syn)形成的聚集物(團塊)。
  近日,發表在Nature Neuroscience上的一項研究中,美國加州理工學院神經科學與生物工程教授Viviana Gradinaru帶領的研究團隊在小鼠模型的腸道神經元中植入了α-Syn,他們發現這些團塊可以向上移動影響大腦中的神經元,但是這個過程取決于年齡。

  正常情況下,小鼠會產生一種酶能分解這些團塊,但隨著年齡的增長,它們會失去這種能力。這可以解釋為什么PD在老年人中最為常見。
  研究人員發現,給小鼠注射攜帶這種酶編碼基因的系統傳遞載體,有助于改善某些聚集成塊的現象,并恢復部分腸道功能。
  由于PD患者腸道神經元中也存在α-Syn團塊,因此有些研究人員推測它們首先出現在腸道神經系統中。該觀點認為,蛋白質聚集后在神經元之間傳遞,從腸神經系統向上到達迷走神經并進入大腦,并在此過程進一步促進蛋白質團塊的形成。
  該研究第一作者、博士后研究員Collin Challis說:“迷走神經是腸神經元和大腦神經元之間的一種物理連接。如果這些破壞性的蛋白質團塊首先起源于腸道神經元,那么將來我們也許能更早地診斷出帕金森癥,并有可能利用基因傳遞來恢復細胞功能,從而清理蛋白質團塊!
  為了驗證這一點,研究團隊向小鼠的腸道中注入了αSyn團塊,然后進行監測,以確定它們是否向腦干方向發展。
  在成年小鼠中,研究團隊確實觀察到αSyn團塊聚集的發展,但他們沒有看到運動障礙的出現。αSyn團塊在老年小鼠(約16月齡)中也有發展,同時它們表現出胃腸道紊亂、胃動力受損(胃動力和糞便水合作用削弱),以及運動機能削弱的癥狀。
  Challis表示,研究團隊面臨的問題是為什么這些團塊會在老年小鼠中引起運動障礙,而年輕的小鼠卻不受影響。他說:“隨著年齡的增長,我們在處理病原體或錯誤折疊蛋白質方面的效率越發降低。帕金森癥可能就是一個例子!
  已知葡糖腦苷脂酶(GCase)具有分解αSyn團塊的能力。這種酶是小鼠自然產生的,在人體內也有作用相似的類似物質,但如果小鼠喪失了制造這種酶的能力,αSyn蛋白就會開始聚集在一起。
  為了研究GCase對PD相關癥狀的影響,研究團隊使用了經基因工程改造而產生過量αSyn蛋白的小鼠,并向這些動物注入了編碼GCase的基因。這些基因包裝在腺相關病毒(AAV)的變體中。這是一種由Gradinaru實驗室設計的用作傳遞載體的無害病毒外殼,它可以通過血液將遺傳物質帶入腸道細胞。研究團隊發現,GCase能部分恢復這些小鼠的正常腸道功能,并減少腸道神經元中的蛋白質聚集。


  Gradinaru的實驗室開發的技術可用于標記和成像細胞,或傳遞可改善疾病的基因。
圖片來源:美國加州理工學院

  Gradinaru說:“編碼GCase的基因突變會引起高雪氏病,也是帕金森癥的風險因素。我們的研究表明,可以通過AAV傳遞該基因從而緩解小鼠的胃部癥狀,并強調除了大腦以外,外周神經元也是治療帕金森癥的重要靶點!
論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41593-020-0589-7

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